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利用原位雜交等技術分析了杏仁核的基因圖譜
时間:2019-01-29 09:49          來源:未知         点擊: 次
  随着社會的發展,抑郁症的發病率越來越高。据世界衛生組織(WHO)表示,目前抑郁症已被認為是導緻自殺的最大原因。截至2018年3月,全球有超過3億人患有抑郁症。2009年知名醫學雜志《柳葉刀》上一篇估算,中国的抑郁症患者已達9000萬1。換句話說,在伱我的身邊,平均每15人中間就有1名抑郁症患者。
 
  如此龐大的規模加上又如此嚴重的疾病,已經成為一個社會問題。抑郁症,最可怕的地方在于,它不會因為伱的職业,身份或者成就,就輕易地放過伱。抑郁症也是一個最棘手的疾病,主要表現在以下幾方面:
 
  第一点,抑郁症病人并不能明顯地被識别出來。我国的抑郁症識别率僅為21%,遠低于世界平均的55.65%。另外,接受幹預和治療者僅10%。這也就意味着,近八成抑郁症患者沒有被“發現”,九成抑郁症患者沒有得到專业治療。
 
  第二点,抑郁症很容易与精神分裂症等疾病混淆。据保守估計,約20%的抑郁症患者,因伴随幻覺和妄想被誤診為精神分裂症。另外,雙相情感障礙更為複雜。它是指既有躁狂或輕躁狂發作,又有抑郁發作的一種心境障礙。得了雙相情感障礙,就是一種生不如死的體驗。
 
  第三点,抑郁症不被大家理解,很容易被人誤解。很多人認為抑郁症隻是個壓力适應問題。隻要調整調整,增加抗壓能力,就能解決問題。包括很多心理咨詢師在内,認為抑郁症是一個心理疾病,沒有器質性的病變,用心理治療就可以解決。
 
  第四点,對于抑郁症,目前沒有特效藥。現在的一線的抗抑郁藥,隻對大約30%的病人有效。
 
  第五点,迄今為止,科學界還沒對抑郁症的成因給出滿意的答案。
 
  第五点是最关鍵的一点,如果国城矿业不能徹底理解抑郁症,不能搞清楚它的發病机理,就談不上解決它。
 
  任何在宏观上表現出來的情緒問題或心理問題,都有相對應的物質基礎。具體來說,就是有一個腦的病理机制。如何闡明這個机制,這就是腦科學家的任务。
 
  生活中,正常人的情緒不是一成不變的,總是起起伏伏的,遇到喜事,比如結婚生子,国城矿业會高興;遇到親人重病,重要的考試沒有通過,受到了不公平的待遇,国城矿业也會情緒低落。但是,国城矿业很快就能這件事走出來,回歸到正常。但是,抑郁症患者并不是這樣,他們的情緒永遠在正常基準線以下,再不能體驗快樂的情緒。
 
  国城矿业想知道,在他們的大腦之中,到底發生了什麼?
 
  20世紀50年代,“單胺代謝異常假說”被提出,認為中樞神經系統突觸間隙單胺類遞質濃度水平,或功能下降是抑郁症的生物學基礎。增加單胺類遞質的含量,是臨床各種治療抑郁症手段的共同途徑2。
 
  五羟色胺是一種單胺類神經遞質,是在突觸傳遞中擔當“信使”作用的特定化學物質。正常情況下,大腦中控制情緒的神經元會借助五羟色胺往返穿梭,傳導适當的信号。但是,當大腦抑郁的时候,這種傳導机制就失靈了。當时的科學家們認為大腦好比一鍋湯羹,缺乏什麼遞質就補充什麼。于是, 著名的制藥公司美国禮來公司的科學家設計了一個名為氟西汀的抗抑郁藥,這種藥物可以使情緒遞質五羟色胺的濃度在突觸之間升高,從而達到治療抑郁症的效果。
 
  但是,單胺假說并不能和抑郁症劃等号。一是科學家發現,給予增加五羟色胺的藥物後突觸内的五羟色胺很快就上升,但改善抑郁症的症狀需要好幾周才出現;另外一些同樣是能增加突觸間隙單胺濃度的藥物,對治療抑郁症沒有作用。這說明,一定還有其他的机制在起作用,或者還有其他幾種机制共同起作用。
 
  比如,2018年初,我的同事,浙江大學醫學院胡海岚教授在《nature》發表兩篇長文报道了外側缰核的放電模式改變可誘發抑郁樣行為,而阻斷外側缰核的這種放電改變可産生快速抗抑郁的療效。說明外側缰核放電異常參与了抑郁症的發生3,4。
 
  近些年來,随着研究的深入,一些科學家提出了“抑郁症神經環路學說”。
 
  神經環路是大腦神經系統進行信息傳遞和信息加工的基礎。大腦内興奮性神經環路和抑制性神經環路的平衡是大腦發揮正常生理高級功能的保障;反之,如果神經環路發生異常或興奮抑制環路的平衡被打破,将導緻精神疾病。
 
  越來越多的證据表明,抑郁症的發病机制及其發展与神經環路的建立与調節有着密切的关系。從神經環路水平進行研究對于闡明抑郁症的發病机制、診斷及治療具有重要作用。
 
  那麼什麼是“抑郁症神經環路學說”呢?
 
  假如伱看過《頭腦特工隊》這部電影,就會更好地理解這個學說。在這部影片裡,主人公女孩的大腦裡有五個小人,樂樂、怕怕、怒怒、厭厭、憂憂,分别負責五種情緒。換句話說,大腦内不同的神經環路介導不同的情緒,在正常情況下,他們保持相對平衡。
 
  電影《頭腦特工隊》電影《頭腦特工隊》
 
  這一學說認為,抑郁症是因為人長期沉浸于種種壓力應激之下,情緒得不到調節,讓本來短暫的情緒變化經過長期積累,進而導緻介導情緒的神經環路發生持久性的平衡失調。
 
  也就是說,影片中負責憂傷的藍色小人會特别強大,把負責快樂的黃色小人欺負得躲起來,再也不會出現。所以主人公女孩就不會再有快樂的情緒了。
 
  如果這個猜測是正确的,就必須在大腦中能找到這個“病理改變”的神經環路,并闡明其机制。
 
  古人醫用大麻古人醫用大麻
 
  醫用大麻:抗抑郁治療的新曙光
 
  早在千年之前傳統醫學的經典文獻《皇帝内經》中,就記載了古人醫用大麻的案例。大麻是一種非常有效的止痛劑,同时對惡心、嘔吐也有較好的療效。大麻的醫用史可追溯到5000年以前,可以用于疼痛、嘔吐、癫痫等。
 
  杏仁核在人腦中的位置杏仁核在人腦中的位置
 
  国城矿业研究組長期关注一個叫做“杏仁核”的腦區。杏仁核位于掌管情緒的邊緣系統中,在大腦深處,因形狀酷似杏仁而得名5。利用原位雜交等技術分析了杏仁核的基因圖譜,国城矿业意外地發現一種名為膽囊收縮素的肽類在杏仁核高表達6。
 
  小鼠杏仁核區域内膽囊收縮素陽性神經元的分布小鼠杏仁核區域内膽囊收縮素陽性神經元的分布
 
  国城矿业利用光遺傳學激活杏仁核的膽囊收縮素神經元,發現小鼠産生了“厭惡”樣的情緒體驗。為了證实杏仁核這條編碼“厭惡”神經環路在抑郁症發病過程中的作用,国城矿业采用了一種名為“慢性社會應激挫敗”的抑郁模型9。利用離體腦片電生理記錄等技術發現,杏仁核相关“厭惡”神經環路的活动在悲观型小鼠中異常活躍。
 
  小鼠腦内杏仁核區域膽囊收縮素和大麻素受體共表達情況小鼠腦内杏仁核區域膽囊收縮素和大麻素受體共表達情況
 
  為了進一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厭惡”環路活动增強的具體分子机制,国城矿业利用原位雜交技術發現,大麻素受體大量表達在杏仁核膽囊收縮素肽類神經元陽性的“厭惡”神經環路中。(注:大麻素受體是人的中樞神經系統中表達量最高的G蛋白偶聯受體之一。大麻素受體主要位于突觸前膜,腦内的大麻素受體不僅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活,也可以被存在于神經系統突觸後膜産生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活7,8。)
 
  這些在杏仁核“厭惡”環路中高表達的大麻素受體和抑郁症又有什麼关系呢?国城矿业在抑小鼠的腦内發現,其大麻素受體的表達水平較對照組小鼠和樂观小鼠明顯降低。
 
  既然抑郁小鼠中杏仁核“厭惡”環路中的大麻素受體表達下降,導緻了突觸活动增強和厭惡情緒過度表達。那麼如果人為給予外源性大麻素,能否起到抗抑郁效果呢?利用套管注射等方法,在抑郁小鼠腦内杏仁核注射了人工合成的大麻,發現可以有效地逆轉小鼠的抑郁樣症狀。
 
  值得注意的是,2007年一款一度被推崇的新型減肥藥,也就是大麻素受體的拮抗劑利莫那班,在全球市場被緊急撤回,主要是因為它在減肥的同时還會導緻抑郁的發生10。
 
  雖然醫用大麻用于抑郁症的治療仍有很長一段路要走,但是,国城矿业的研究提示大麻素受體可以作為一個抑郁症診斷的分子标記物,目前国城矿业已經成功設計并合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑,正在開展相关的臨床研究。
 
  及时規範治療,抑郁症可以治愈
 
  抑郁情緒本身是一個中立的情緒,是国城矿业人生體驗的一個重要的,不可或缺的組成部分。同时,抑郁情緒對人有正面的價值,它能使国城矿业客观認識自己,也是国城矿业改變現狀的动力來源。但是抑郁症,這個疾病卻讓国城矿业失去了走出抑郁情緒的能力,這才是国城矿业要解決這個難題的原因。
 
  如果伱身邊有正在被抑郁困擾的朋友,請伱把本文的内容分享給他。請記得:對于抑郁症的病人來說,勸說、鼓勵、批評、鄙視都沒有作用,甚至還有可能起到反面作用。一定要告訴伱的朋友,抑郁症不是簡單的心理問題,而是一種大腦的病理改變,需要及时規範治療。(圖片由編輯所配,均來源于網絡)
 
  注:本研究課題主要由博士研究生沈晨傑,鄭迪,李可心等在李曉明教授的指導下完成。2014級博士研究生沈晨傑是論文的第一作者,李曉明教授是論文的通讯作者。該研究得到了浙江大學胡海岚教授、段樹民院士等的大力幫助。研究得到了国家自然基金重点項目和“情感与記憶的神經環路基礎”重大研究計劃的资助。
 
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